ساختار میتوكندری در انسان و نقش آن در ایجاد بیماریهای مختلف میتوكندری

ساختار میتوكندری در انسان   و نقش آن در ایجاد بیماریهای مختلف میتوكندری

مقدمه ................................

ساختار میتوكندری .....................

ژنوم میتوكندری انسان .................

میتوكندریها نیمه خود مختار هستند .....

میتوكندریها وراثت مادری دارند ........

هتروپلاسمی و تفكیك رپلیكاتیو ..........

نوتركیبی mtDNA .......................

كامل شدن mtDNA .......................

میزان بالای موتاسیون در mtDNA .........

تنوع پلی مورفیك mtDNA در جمعیت‌های انسانی   

ژنتیك میتوكندری (همانندسازی، رونویسی و ترجمه mtDNA)

فرایندهای میتوكندریایی ...............

میتوكندری و پاسخ به استرس ............

بیان آستانه‌ای ........................

بیماریهای میتوكندریایی ناشی از جهش‌های سیستمیك  

LHON (نوروپاتی چشمی ارثی لبر) ........

مكانیسم‌های پاتوفیزیولوژیكی احتمالی LHON

LHON، مولتیپل اسكلروزیس و دیستونی ....

بیماری پاركینسون (PD) و بیماری هانتینگتون (HD)

ژنتیك كروموزومی بیماری پاركینسون......

جهش‌های mtDNA در PD....................

اختلالات میتوكندریایی در PD.............

نارسایی‌های میتوكندریایی در بیماری‌ هانتینگتون   

رتینیت پیگمنتوزا (RP) و سندرم لی (LS)....

موتاسیونهای mtDNA در RP و سندرم لی.....

میوپاتی و انسفالومیوپاتی‌های میتوكندریایی   

ضعف عضلانی پیشرونده و مرتبط پاموتاسیونهای سیتوكروم mtDNA b ........

انسفالومیوپاتی‌های ناشی از جهش‌های ژن COX mtDNA  

میوپاتی‌های میتوكندریایی ناشی از موناسیونهای TRNA ژنوم میتوكندری ..

كاردیو میوپاتی‌‌هایپرتروفیك و میوپاتی ناشی از جهش‌های mtDNA ............

انسفالومیوپاتی‌های ناشی از جهش‌های mtDNA

افتالموپلژیا، پتوزیس و میوپاتی میتوكندریایی

افتالموپلژیای ناشی از جهش‌های mtDNA ...

CPEO و KSS مرتبط با موتاسیونهای نوآرایی mtDNA   

CPEO ناشی از موتاسیونهای تعویض باز mtDNA    

سندرم مغز استخوانی پانكراسی پیرسون ...

دیابت ملیتوس .........................

تیپ II دیابت ملیتوس بوسیله نوآرایی‌های (حذف‌ها و دوپلیكاسیونها) mtDNA

ایجاد می‌شود...........................

دیابت تیپ II ناشی از موتاسیونهای تعویض باز mtDNA

میوپاتی و دیابت ......................

پاتوفیزیولوژی دیابت و كری ............

كری به ارث رسیده از مادر و یا كری القا شده توسط آمینوگلیكوزید........

دمانس بعنوان یك بیماری میتوكندریایی ..

بیولوژی و ژنتیك بیماری آلزایمر .......

اختلالات میتوكندریایی در AD.............

بیماری آلزایمر ناشی از جهش‌های mtDNA ..

دیس كندروپلاژی متافیزی یا هیپوپلازی مویی- غضروفی ناشی از جهش‌های

RNASE MRP..............................

بیماریهای مولتی فاكتوریال و mtDNA .......

جهش‌های سوماتیك mtDNA در بیماریهای دژنراتیو، سرطان و پیری .......

تجمع جهش‌های سوماتیك mtDNA مرتبط با سن

آنمی سیدروبلاستیك ایدیوپاتیك ..........

بیماری ایسكمی قلبی و كاردیومیوپاتی اتساعی  

بیماریهای نورودژنراتیو؛ HD, PD و AD.....

بیماری پاركینسون و بیماری‌ هانتینگتون .

بیماری آلزایمر .......................

موتاسیونهای سوماتیك mtDNA در دیگر بیماریهای كمپلكس

موتاسیونهای سوماتیك در سرطان .........

نتیجه‌گیری ............................

منابع

==========================

مقدمه:

اولین گزارشات در ارتباط با ساختارهای درون سلولی شبه میتوكندری به 150 سال پیش برمی‌گردد. واژه میتوكندری كه از دو كلمه یونانی mitos بمعنی نخ یا رشته و chondros به معنی گرانول منشا گرفته است؛ برای اولین بار صد سال پیش مورد استفاده قرار گرفت. عملكرد اصلی این ارگانل كروی یا میله‌ای شكل كه صدها عدد از آن در یك سلول وجود دارد، فسفریلاسیون اكسیداتیو است؛ بعبارت دیگر اكسیداسیون سوبستراها به Co₂ و آب و فراهم كردن تركیب پرانرژی ATP برای سلولها؛ و به همین دلیل است كه میتوكندری را نیروگاه یا موتورخانه سلول نیز می‌نامند. بیماریهای دژنراتیو بسیار زیادی تا به امروز با نارسایی‌ها و اختلالات میتوكندری مرتبط شده‌اند. این بیماریها می‌توانند در اثر موتاسیون در DNA میتوكندری و یا DNA هسته ایجاد شوند. اولین بیماریهای میتوكندریایی كه در سطح ملكولی درك شدند؛ در یك بیمار CPEO (فلج مزمن پیشرونده عضلات چشمی خارجی) و KSS (سندرمkearns-sayre) گزارش شدند. در همان زمان wallace موتاسیونی نقطه‌ای را در ژن ND6 گزارش كرد كه با LHON (نوروپاتی چشمی ارثی لبر) مرتبط است. در سال 1990، دوموتاسیون جدید، یكی در ژن لایزیل- tRNA در سندرم MERRF و دیگری در ژن لوسیل - tRNA در سندرم MELAS گزارش شدند. طیف فتوتیپی بیماریهای میتوكندریایی از میوپاتی‌های نادر تا بیماریهای متعدد را شامل می‌شود. برخی موتاسیونهای mtDNA، علائم و نشانه‌های منحصر و ویژه‌ای دارند؛ مثل جهش‌های اشتباهی كه موجب نوروپاتی چشمی ارثی لبر می‌شوند در حالیكه بقیه تظاهرات مولتی سیستم متنوعی را شامل می‌شوند مثل جهش‌های حذفی كه موجب CPEO می‌شوند. بیماریهای میتوكندریایی بواسطه وراثت مادری، وراثت منرلی و نیز نوتركیبی‌های دوتایی نو، قادر به انتقال می‌باشند. این پیچیدگی ژنتیكی از این حقیقت ناشی می‌شود كه میتوكندری از حدود 1000 ژن كه در بین ژنوم میتوكندری  و هسته پخش شده‌اند، تشكیل شده است. علاوه بر این بیماریهای میتوكندریایی غالباً شروع تاخیری و یك دوره پیش رونده دارند كه احتمالاً از تجمع جهش‌های سوماتیك mtDNA در بافت‌های post-mitotic حاصل شده‌اند. این موتاسیونهای سوماتیك mtDNA همچنین در سرطان و پیری نیز نقش دارند. اگرچه بیماریهای میتوكندریایی هر ارگانی را ممكن است درگیر كنند اما این بیماریها غالباً CNS، عضلات اسكلتی، قلب، كلیه و سیستم‌های اندوكرین را تحت تاثیر قرار می‌دهند. علت این پیچیدگی‌های فتوتیپی، نقش مهم میتوكندری در انواع پروسه‌های سلولی شامل تولید انرژی سلولی بوسیله فسفریلاسیون اكیداتیو، تولید گونه‌های سمی فعال اكسیژن (ROS) بعنوان یك محصول جانبی در فسفریلاسیون اكسیداتیو و تنظیم شروع آپوپتوزاز طریق فعال شدن نفوذپذیری پورهای انتقالی میتوكندری (mtPTP) است. (19، 20 و 24)

ساختار میتوكندری :

میتوكندری  واجد یك غشای بیرونی و یك غشای داخلی است كه دو فضای داخلی را ایجاد می‌كنند: ماتریكس داخلی و فضای بین دو غشا كه بسیار باریك است. غشای داخلی چین‌خورده و تعداد زیادی كریستا ایجاد می‌كند كه كل سطح آنرا بمقدار زیادی افزایش می‌دهد. سطح وسیع غشای داخلی، آنزیم‌های دستگاه مولد انرژی میتوكندریایی (زنجیره تنفسی) را در خود جای داده است. ماتریكس میتوكندری  واجد نسخه‌های یكسان متعددی از ژنوم میتوكندری، ریبوزوم‌های ویژه میتوكندری (میتوریبوزوم)، tRNAها و آنزیم‌های متنوعی است كه برای بیان ژنهای میتوكندری مورد نیازند. (20)

ژنوم میتوكندری انسان:

 حضور DNA در میتوكندری  در سال 1963 و با استفاده از میكروسكوپ الكترونی مشخص شده است. DNA میتوكندریایی انسان یك ملكول مدور بسته دو رشته‌ای با 16569 جفت نوكلئوتید است. دو رشته mtDNA كه به رشته‌های H (سنگین) و L (سبك) معروفند، یك عدم تقارن غیر معمول در تركیب بازهایشان دارند. زنجیره H غنی از پورین است در حالیكه زنجیره L غنی از پیریمیدین می‌باشد. سبك و سنگین به تحرك متفاوت رشته‌ها در گرادیانهای سزیم كلراید قلیایی اطلاق می‌شود. mtDNA انسان یكی از متراكم‌ترین و فشرده‌ترین بخش‌های اطلاعات ژنتیكی است. در mtDNA، اینترون وجود ندارد و حتی بعضی از ژنهای آن هم‌پوشانی دارند.